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有限公司 配液系统的清洁验证

1、引言

1、引言 1.

1 概述 PYG300-550型配液系统是冻干粉针剂车间2#生产线的配液设备,位于C级洁净区内的浓配和稀配间内.该系统主要由进浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装罐、管道和控制器组成,物料与浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装罐、管道内表面直接接触.

1、引言 1.2 验证目的 通过试验结果证明所制定的PYG300-550型配液系统的清洁规程能够清除浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、管道内表面上的活性药物残留,使设备的清洗效果达到洁净要求,避免产品被残留物料和微生物污染.

1、引言 1.3 验证人员及其职责: 部门 姓名 职务 职责 冻干粉针车间 XX 主任 组长:负责验证方案、报告的起草,组织验证实施.负责对验证涉及的操作人员进行验证方案的培训 冻干粉针车间 XX 技术员 参与并协助组长完成验证 中心化验室 XX QC化验员 取样及样品的检验 质量保证中心 XX QA质检员 QA质检员现场监控并复核 冻干粉针剂车 XX 操作工 按本方案实施清洁操作

1、引言 1.4 验证周期: 每年进行一次再验证. 出现下列情况之一时,必须进行清洁规程的再验证: 增加新产品;

设备、生产工艺或清洁规程发生变更;

清洁/污染设备保留时间发生改变;

清洁剂发生变更;

处方发生变更.1.5 验证进度安排:2013年XX月XX日――2013年XX月XX日

2、清洁验证前的准备工作 2.1 验证所需文件 序号 文件名称 存放处

1 PYG300-550型配液系统标准操作规程 冻干粉针车间

2 PYG300-550型配液系统维护保养标准操作规程

3 PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程(草案)

4 PYG300-550型配液系统清洁验证文件(立项申请、方案审批、验证方案)

5 PYG300-550型配液系统的验证报告

6 PYG300-550型配液系统清洁验证方案

7 检验方法验证文件

2、清洁验证前的准备工作 2.2 人员培训文件的检查 参与PYG300-550型配液系统清洁验证的人员均接受了验证前的培训;

验证人员已熟练掌握了验证原理和操作方法.

3、执行的清洁灭菌规程 3.1 清洁规程及其编号 PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程(草案) 文件编号SOP-FZ-2310-003.2 清洁汇总 清洁剂:注射用水、 0.5%氢氧化钠溶液. 清洁工具:丝光毛巾. 清洁方式: 手工清洁;

在线清洁(CIP);

离线清洁(COP).

3、执行的清洁灭菌规程 3.3 清洁步骤 更换状态标识 摘下PYG300-550型配液系统状态标识卡框中的绿色 正在生产中 卡,填写并插入黄色 待清洁 状态标识 拆卸 打开浓配罐、稀配罐的排污阀,排空配液罐;

拧开快装卡箍、拆下砂棒过滤器、筒式过滤器和平板式过滤器(另行清洁);

用专用短管替代上述滤器,拧紧快装卡箍.

3、执行的清洁灭菌规程 预洗 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门,用热水(70~80℃)喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上;

关闭排污阀,继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上;

启动浓配罐磁力搅拌器、搅拌清洗3分钟以上.在搅拌清洗过程中,不断开启取样阀,至少10次;

启动1|卫生泵,将浓配罐内的热水送至稀配罐内;

启动2|卫生泵,用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;

3、执行的清洁灭菌规程 预洗(续) 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水;

关闭排污阀,完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门,用热水(70~80℃)喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上;

启动稀配罐磁力搅拌器(45转/分),用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;

在搅拌清洗过程中,不断开启取样阀,至少10次;

打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水.

3、执行的清洁灭菌规程 清洗 开启浓配罐顶部的注射用水阀门,送热水(70 ~80℃)约250Kg至浓配罐内;

启动浓配罐磁力搅拌器(45转/分),加入1.5kg氢氧化钠,搅拌5分钟以上,补加注射用水至300kg;

搅拌清洗浓配罐15分钟后,启动1|卫生泵,将浓配罐内的0.5%氢氧化钠溶液送至稀配罐内;

启动2|卫生泵,用稀配罐内的碱液循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道15分钟以上. 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的碱液.

3、执行的清洁灭菌规程 冲洗 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门,连续喷淋冲洗罐体内表面,直至排出液的pH值与冲洗水的pH值一致(±0.2);

关闭排污阀,继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上;

启动1|卫生泵,将水送至稀配罐内;

启动2|卫生泵,用稀配罐内的水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;

打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水.

3、执行的清洁灭菌规程 冲洗(续) 关闭稀配罐排污阀门,启动磁力搅拌器,完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门,连续喷淋冲洗3分钟以上、循环冲洗3分钟以上;

重复上述冲洗、循环,直至排出液的pH值与冲洗水水的pH值一致(±0.2);

打开稀配罐排污阀门,排尽稀配罐内的清洗水.

3、执行的清洁灭菌规程 最终冲洗 关闭浓配罐、稀配罐阀门,完全开启浓配罐顶部的的注射用水阀门,喷淋冲洗罐体内表面1分钟. 启动浓配罐磁力搅拌器,搅拌1分钟以上;

将浓配罐内的最终冲洗水送至浓配罐内,启动2|卫生泵,循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;

打开浓配罐、稀配罐的排污阀,排尽罐内存水.

3、执行的清洁灭菌规程 灭菌 关闭浓配罐、稀配罐排污阀,打开纯蒸汽疏水阀;

打开浓配罐体顶部的纯蒸汽阀门,向罐体通入纯蒸汽.待纯蒸汽疏水阀喷出汽水混合物时,分别打开浓配罐、稀配罐排污阀,排水(冷凝水)1分钟以上;

关闭浓配罐、稀配罐排污阀,待管道终端温度达到121℃后,计时灭菌30分钟.

4、最难清洁部位的确定 由于药液在PYG300-550型配液系统中的浓配罐、稀配罐、分装罐内停留时间最长,加之喷淋球距罐底距离最远,清洗剂的流速相对较低,我们据此确定浓配罐、稀配罐内表面底部为最难清洁部位.

5、清洗验证标记产品的选择 产品名称 毒性 溶解性 已知的清洗问题 注射用胸腺肽 1.84g/kg 易溶 无 注射用促肝细胞生长素 -- 易溶 无 注射用鹿瓜多肽 -- 易溶 无 注射用骨瓜提取物 -- 易溶 无 注射用穿琥宁 675mg/kg 溶解 无 注射用炎琥宁 675mg/kg 易溶 无 从活性成分的毒性来讲,注射用穿琥宁和注射用炎琥宁的毒性最大. 从溶解性方面来讲,注射用穿琥宁属于溶解.基于上述理由,注射用穿琥宁被确定为清洗验证的标记产品.

6、可接受的残留限度 6.1 目检可接受限度: 最终冲洗水与空白溶剂无颜色差异;

可见异物符合规定.

6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度 最低日治疗剂量的1/1000 计算公式: L1/1000=(MTDa/1000)*(Nb/MDDb)*F÷V 式中:MTDa为清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量;

Nb清洗后产品的批量(285Kg);

MDDb为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量;

F为安全因子(F=50%);

V为最终淋洗循环水体积(100000ml).

6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度(续1) 化学残留可接受限度列表 清洗后产品 清洗前产品(穿琥宁) 胸腺肽 7.13mg/ml 促肝细胞生长素 5.70mg/ml 鹿瓜多肽 23.75mg/ml 骨瓜提取物 5.70mg/ml 炎琥宁 1.43mg/ml

6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度(续2) 浓度限度10ppm(10mg/kg) 计算公式:L=10BF/V 式中:L为化学残留物可接受限度(mg/ml);

10为化学残留可接受限度(10ppm);

B为下批产品的最小生产批量(285Kg);

F为安全因子(F=50%);

V为最终淋洗循环水体积(100000ml).

6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度(续3) 化学残留可接受限度列表 清洗后产品 清洗前产品(穿琥宁) 胸腺肽 14.25mg/ml 促肝细胞生长素 14.25mg/ml 鹿瓜多肽 14.25mg/ml 骨瓜提取物 14.25mg/ml 炎琥宁 14.25mg/ml 从最低日治疗剂量的1/1000和浓度限度10ppm计算可知,穿琥宁在最终冲洗循环水中的残留限度不得超过1.43mg/ml.

6、可接受的残留限度 6.3 最终冲洗水微生物可接受限度: 最终冲洗水微生物≤8CFU/100ml

7、取样 7.1 取样点的确认 对于配液系统而言,设备不便拆卸,也就不可能对 最难清洁部位 进行直接擦拭取样. 选择清洗线路相对最下游的排污口(浓配罐、稀配罐)作为取样点,也能够体现系统的整体清洁效果.

7、取样 7.2 取样方法(淋洗法) 化学残留取样 反复开关取样阀5次以上(含5次),冲洗取样阀;

用试剂瓶接取水样,冲洗瓶内壁两次,装样200~250ml,加塞密封;

在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目的.

7、取样 微生物限度取样 执行先取化学残留样,后取微生物限度样的原则;

用75%酒精棉球擦拭取样阀外表面、灭菌试剂瓶口外表面各二遍;

用灭菌试剂瓶接取水样,冲洗瓶内壁两次,装样200~250ml,密封;

在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目的. 在样品传递和储存期间,应避免样品受热(>

25℃)或过冷(........