PDF《·药物研发· 多肽药物研究进展》

56 上海医药 2014年第35卷第5期(3月上) ・药物研发・ 高.与大分子蛋白相比,多肽化学合成技术成熟,多肽 容易与杂质或副产品分离,纯度高 [3-7] .而重组蛋白的质 量、纯度和产量都难以保证.重组蛋白也不能引入非天 然氨基酸, 不能在末端酰胺化, 同时生产周期长, 成本高. 多肽一般比蛋白抗体类药物成本低,但比很多小分子药 物的合成成本高.长链多肽的合成成本会更高,一个分 子量为

5 000 道尔顿的多肽比一个分子量为

500 道尔顿 的小分子化合物的合成成本要高

10 倍.但是随着科技进 步,设备更新和工艺改善,小分子多肽的合成成本和商 业成本已经大幅度下降,更加适合于临床应用和市场开 拓.有些仅含有几个氨基酸的小肽比有些复杂小分子的 合成成本低. 多肽最大的问题是不能口服,主要是因为易被降解 和难穿越肠黏膜 [4,6,8-9] .但是,有各种可替代的其他给药 途经如皮下注射,鼻腔喷射.有些多肽药物比小分子药 物用药量更少,选择性更强,特异性更好,作用效果更 好, 副作用更小. 许多小分子化合物在人体特定器官聚集, 大分子蛋白或抗体会被网状内皮系统(reticuloendothelial system)和肝脏非特异性吸收,不可避免地导致不同程 度的副作用,有的会很严重.多肽一般没有副作用或者 副作用很小,主要是小分子多肽降解后的产物为氨基酸, 一般不会在特定器官组织中累积,容易通过肝和肾从体 内很快被清除掉,因而,几乎没有异物代谢引起的毒理 学问题.但是有些会因用量过大等原因而产生副作用或 者因注射导致注射部位的炎症或其他反应.而且,小分 子多肽一般没有免疫原性,不会导致机体产生严重的免 疫反应.但是有些多肽正是因为其免疫原性,可以诱导 机体产生强烈的免疫反应,因而吸引人们开发新一代的 多肽疫苗 [4,10-12] . 由于多肽的分子大小、极性、亲水性和带电性等问 题使之缺乏细胞膜渗透力,影响细胞吸收,因而一般难 以如小分子那样穿越细胞膜,通过生理屏障,也不能穿 过血脑屏障.但是有一类细胞渗透肽(CPP)却具有很 强的细胞膜穿透力,因而被用作药物载体来辅助这些药 物穿过细胞膜.同时,一些多肽可以用作非靶向特异性 的小分子药物的靶向载体,通过细胞表面的特定受体将 药物传递到受体特异性的特定靶点细胞如肿瘤细胞内, 能更好地提高小分子药物的特异性,药效性,减少副作 用[3-6,9,13-15] .

2 多肽药物靶点 大多数多肽以细胞外(extracellular)分子为靶点, 少于 10% 的是以细胞内(intracellular)分子为靶点.细 胞外分子靶点主要是 G 蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)[2] .GPCR 家族是最大的受体家族,已 经确定的家族成员大约有 800~1

000 个.GPCR 在现代 药物开发中占据极其重要的地位,现代药物约 50% 都是 以GPCR 为靶点.这些 GPCR 的共同特点是都有七个跨 膜结构域.GPCR 信号一般是通过细胞外的配体与这些 GPCR 相互作用,引起 GPCR 的构象变化,通过激活三 联体 G 蛋白调控 GPCR 下游的各种信号路经.GPCR 家 族中的一些受体在特定组织细胞内异常表达,调控人体 正常的或者异常的生理功能,是药物开发的潜在对象. 一些 GPCR 的配体是小分子多肽,对这些多肽的改 造和修饰成为多肽药物开发的最主要方向之一 [5,15-16] .比如,由我们中心开发的两个多肽药物 decapeptyl(用于治 疗前列腺癌)和somatuline(lanreotide,用于治疗肢端肥 大)就是分别针对 GPCR 促黄体激素释放激素(LHRH) 受体和生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR) .在 治疗神经内分泌瘤(NETs)及相关疾病的药物中,以生 长抑素(somatostatin)为背景的药物是最常用的首选药 物.生长抑素以 GPCR 家族成员生长抑素受体为靶点, 调控各种激素的分泌和其它细胞功能.开发长效和特异 的生长抑素衍生物能够用来有效地治疗多种疾病.人们 一直在对天然生长抑素进行改造修饰来获得特异性更强、 稳定性更好的临床用生长抑素衍生物药物,多个此类多 肽衍生物如奥曲肽(octreotide) 、兰瑞肽(lanreotide) 、 伐普肽(vapreotide) 、帕瑞肽(pasireotide) 、somatoprim 和司格列肽(seglitide)等已被 FDA 批准为临床药物(图1)[2,7] .它们针对不同的 SSTR 受体亚型,如奥曲肽主 要与 SSTR2,SSTR3,SSTR5 亲和力强,帕瑞肽主要与 SSTR1,SSTR3 和SSTR5 亲和力强,somatoprim 主要与 SSTR2,SSTR4 和SSTR5 亲和力强,而兰瑞肽、伐普肽 和司格列肽主要与 SSTR2 和SSTR5 亲和力强.不同的 药物通过与不同生长抑素受体亚型相互作用,调控不同 信号路经,用于治疗不同疾病.我们新开发的全新的生 长抑素衍生物象天然生长抑素一样,与所有五种 SSTR 亚型都有高亲和力,能够更好地模拟天然生长抑素,更 有效地抑制各种激素分泌,而且还能抑制肿瘤细胞增殖 和肿瘤生长.相反,天然生长抑素和大多数相关药物不 能有效地抑制细胞和肿瘤生长,因此,这些新的生长抑 素衍生物将具有重要的药物开发价值.此外,胃泌素释 放肽(GRP) 、垂体腺苷环化酶激活多肽(PACAP)等多 肽的特异性受体都是 GPCR 家族成员 [2,5,7] .随着 GPCR