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3 2014 年3月第38 卷第3期2014,38 (3):196-202 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES ・综述与专论・ R E V I E W A N D M O N O G R A P H 多肽药物的发展现状 ( 中国药科大学生命科学与技术学院,江苏 南京 211198) [ 摘要 ] 随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟,越来越多的多肽药物被开发并应用于临床.因适应证广、安全性高且疗效显著,多肽药 物目前已广泛应用于肿瘤、 肝炎、 糖尿病、 艾滋病等疾病的预防、 诊断和治疗, 具有广阔的开发前景. 简介多肽药物的来源与特点及制备方法, 重点综述国内外多肽药物的研发概况、国外近年获准上市的主要多肽药物和我国自主研发并进入临床研究的主要多肽药物,旨在为该类新 药的研发提供参考. [ 关键词 ] 多肽药物;

研发;

获准上市;

临床研究;

适应证 [ 中图分类号 ] R977.4 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094(2014)03-0196-07 Current Development of Peptide Drugs NIE Caihui, XU Hanmei (School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China) [Abstract] With growing maturation of biotechnology and peptide synthesis techniques, more and more peptide drugs have been developed and applied in clinic. Peptide drugs, which have a broad range of indications and show high safety and significant efficacy, have been widely used in the prevention, diagnosis and treatment of many diseases such as cancer, hepatitis, diabetes and AIDS, possessing broad development prospects. The sources, characteristics and preparation methods of peptide drugs were briefly introduced. Especially, the research and development profiles of peptide drugs both at home and abroad, the main peptide drugs approved abroad in recent years and the main peptide drugs developed independently and entered into clinical trials in our country were reviewed in this paper.They will provide a reference for the future development of this class of new drugs. [Key words] peptide drug;

development;

marketing approval;

clinical trial;

indication 聂彩辉,徐寒梅 * 多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合 物,通常由 10~100 个氨基酸分子组成,其连接方式与蛋 白质相同,相对分子质量低于

10 000.多肽普遍存在于生 物体内,迄今在生物体内发现的多肽已达数万种,其广泛 参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动, 在生命活动中发挥重要作用.近年来,利用现代生物技术 合成的多肽药物已成为药物研发的热点之一,其因适应证 接受日期:2014-01-03 项目资助:国家

863 计划课题 多肽分子药靶发现与药物设计技术 (2012AA020304);

中央高校基本科研业务费专项资金(JKQZ2013025);

江苏省创新团队计划 * 通讯作者:徐寒梅,教授;

研究方向:多肽类药物研究与开发;

Tel: 025-86185437;

E-mail: 13913925346@126.com 广、安全性高且疗效显著,目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、 糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗,具有广阔的 开发前景 [1-3] .

1 多肽药物的来源与特点 国际科学界将多肽分为两大类:内源性多肽即人体固 有的内生性多肽(如脑啡肽、胸腺肽、胰脏多肽等)及外 源性多肽(如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、 竽螺毒素衍生物和苍蝇分泌的杀菌肽等).随着现代生物 技术与多肽合成技术的发展,某些活性多肽可通过计算机 进行分子设计与筛选、并经人工合成而获得. 多肽药物主要来源于内源性多肽或其他天然多肽,其 结构清楚、作用机制明确,质量控制水平接近于传统的小

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3 2014 年3月第38 卷第3期聂彩辉 , 等:多肽药物的发展现状 分子化学药物,而活性上接近于蛋白质药物,集合了传统 化学药物和蛋白质药物的优点(见表 1),适用于治疗传 统化学药物难治的某些复杂疾病,包括代谢性疾病、肿瘤、 感染等.多肽药物分子结构小、易改造、易合成,其生产 无需大流程装置,普通大型实验室即可达到生产条件,且 生产过程中排放的废物少,属于绿色制药,因此多肽药物 是21 世纪最有发展前途的药物之一 [4-6] . 表1多肽药物与传统化学药物和蛋白质药物的比较 Table

1 Comparison of peptide drugs with traditional chemical and protein drugs 药物 相对分子质量 稳定性 生物活性 特异性 免疫原性 纯度 成本 传统化学药物 一般不高于

500 好 较低 弱无高低多肽药物

500 ~

10 000 较好 高强无或低 高高蛋白质药物 一般不高于

10 000 差高强有较低 更高

2 多肽药物的制备方法 2.1 化学合成法 化学合成法对于合成含

50 个以下氨基酸的多肽具有 显著优势,其生产技术的发展极大地推动了多肽药物的开 发. 多肽的化学合成法主要分为固相合成和液相合成两类, 其主要区别在于合成中是否使用固相载体.固相合成法简 化了每一步反应的后处理操作,具有产率较高且能够实现 自动化等优点,但缺点是,每步中间产物不能纯化,且终 产物必须通过可靠的分离手段进行纯化.液相合成法是经 典的合成方法,主要采用逐步合成和片段缩合

2 种策略, 前者合成较迅速,常用于各种生物活性多肽片段的合成, 而后者适用于合成含

100 个以上氨基酸的多肽,并已成功 合成了多种有生物活性的多肽,其最大特点是易于纯制. 液相合成法的优点是,每步中间产物都可纯化并获得其理 化常数,可随意进行非氨基酸修饰及避免氨基酸缺失;

缺 点是较为费时、费力.目前开发上市的多肽药物中,90% 以上为化学合成[7-9] . 2.2 基因重组技术 基因重组技术是通过将多肽的基因序列构建到载体 上,形成重组 DNA 表达载体,并在原核或真核细胞中进 行多肽分子表达、提取、纯化.此方法适合制备大于

50 个氨基酸组成的目的多肽,且较易获得.随着基因工程生 产多肽的技术趋于完善,加快了基因工程类多肽药物的研 制及临床应用的步伐. 2.3 提取法 有相当部分的多肽药物是从动植物体内提取的,例如 从猪胰腺中提取的胰岛素.提取法获得的多肽纯度较低, 且在生物体内多肽类物质含量甚微,提取过程中易引入动 物致病菌或病毒,从而限制了其应用.所以,生物提取多 肽技术已逐渐被化学合成法或基因重组技术所替代.

3 国外多肽药物的发展近况 3.1 研发概况 随着多肽固相合成技术、生物化学和分子生物学技术 的日臻成熟,多肽药物研究取得了划时代的进展,并已成 为国外各医药公司新药研发的重要方向之一.例如,辉瑞 (Pfizer)、默克(Merk)、罗氏 (Roche)、礼来 (Eli Lilly) 等一些大型跨国医药巨头通过收购或自主研发的形式在该 领域投入了巨资,且有多种多肽新药在近几年陆续上市. 同时,国内外也涌现出以 Zealand Pharma(ZP)为代表的 多肽药物研发企业,目前多个 ZP 系列多肽药物 [10] 已处于 临床前或临床开发中.

1995 年至今, 在通过各国药品主管部门评审的新药中, 约有 1/3 为多肽或蛋白质药物.截至目前,在世界范围内, 已有

70 多种由化学合成或基因重组而获得的多肽药物被 批准上市,并有

100 多种多肽药物进入临床试验,400 多 种多肽药物正处临床前研究阶段 [1] ;

正在进行临床试验的

128 个候选多肽药物中,已有

40 个进入Ⅰ期临床,74 个 进入Ⅰ / Ⅱ期或Ⅱ期临床,14 个进入Ⅱ / Ⅲ期或Ⅲ期临床, 而处于Ⅰ期和Ⅱ期临床研究阶段的多肽药物在代谢类疾病 和肿瘤治疗领域占主导地位,Ⅲ期临床研究中的多肽药物 在肿瘤和感染疾病治疗领域占多数,其中抗肿瘤多肽药物 占40% 以上 [11] .

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3 2014 年3月第38 卷第3期聂彩辉 , 等:多肽药物的发展现状 多肽药物市场亦发展迅速,其年增长率达 20%,远超 总体医药市场 9% 的年增长率,为制药企业带来了巨大的 利润.2011 年多肽药物全球销售额总计

147 亿美元,其中 有7个产品超过

5 亿美元:用于治疗多发性硬化症的醋酸 格拉替雷(Copaxone? )销售额最高,超过

40 亿美元;

用 于治疗前列腺癌及子宫内膜异位症的亮丙瑞林(Lupron? ) 销售额超过20 亿美元;

另5个多肽药品―― 奥曲肽(Sandostatin? ) 、 戈舍瑞林 (Zoladex? ) 、 利拉鲁肽 (Victoza? ) 、 特立帕肽(Forteo? )和艾塞那肽(Byetta? )的销售额为 5亿~15亿美元[11] . 可见, 多肽药物的市场前景令人欣喜[12] . 在多肽的氨基酸组成上, 20世纪80―90年代, 含2~10 个氨基酸的多肽产品占很大比例;

从21 世纪开始,随着 多肽合成纯化技术的日臻成熟,含多于

10 个氨基酸的多 肽产品逐渐发展起来,多肽药物的品种也随之增多. 此外,多肽药物分子靶点的多样性也与日俱增:其 靶点在

20 世纪

80 年代仅有

4 种,90 年代达

8 种,而在 2000―2008 年间增长到

13 种.其中,研究最普遍的胞外 靶点是 G 蛋白偶联受体(GPCRs),其次是细胞因子受体 超家族和利钠肽受体家族,且进入临床研究的多肽药物中 有70% ~ 90% 以这

3 种受体家族为作用靶点.目前,随 着多肽药物研究的发展,其靶点也越来越多地被发现和利 用, 包括细胞黏附分子、 通道分子、 酶、 病毒蛋白、 胆固醇、 胰岛素受体家族、糖蛋白Ⅱ B/ Ⅲ A、缝隙连接等.因此, 深入开展多肽药物靶点研究,对开发新型多肽药物具有重 要意义 [13] . 3.2 近年获准上市的主要多肽药物 近年来,多肽药物发展迅速,获批的新型多肽药物层 出不穷.2001―2012 年间,有19 个多肽药物在美国或欧 洲首次获得批准,仅2012 年就有

6 个新分子实体多肽药 物在美国获准上市,为历年之最,且其中的

5 个多肽药 物――lucinactant、pasireotide、carfilzomib、linaclotide 和teduglutide 也在欧洲获得批准.近几年批准上市的多肽药 物的数量及用途多样性更是令人瞩目(见表 2)[ 1,14-20 ] . 表2近几年国外获准上市的部分多肽药物 Table

2 Examples of peptide drugs approved abroad in recent years 批准日期 商品名 通用名 获准上市国家 或地区 给药途径 适应证 2009.05 Scenesse afamelanotide 意大利 皮下注射 红细胞生成性原卟啉症导致 的光敏性疾病 2009.09 Vibativ telavancin 美国 皮下注射 革兰阳性菌引起的皮肤感染 2009.11 Kalbitor ecallantide 美国 皮下注射

16 岁及以上遗传性血管性 水肿 2009.03 Mepect mifamurtide 欧洲 静脉注射 可切除的骨肉瘤 2009.11 Istodax romidepsin 美国 静脉注射 皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL) 2010.01 Victoza liraglutide 美国 皮下注射

2 型糖尿病 2010.11 Cognistar cerebroprotein hydrolysate 印度 静脉注射 / ........