PPT《药物化学》

药物化学 第十一讲 主讲教师:周小平 学时:56

第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs 神经系统 外周神经系统 中枢神经系统 脑神经和脊神经 内脏神经系统 脑 脊髓 交感神经系统 副交感神经系统 乙酰胆碱 传入和传出 植物性神经 肾上腺髓质 节前和节后纤维 节前纤维 传出神经 神经递质 神经传递 拟胆碱药(氯贝胆碱)* 抗胆碱药(阿托品)* 拟肾上腺素药(肾上腺素、麻黄素)* 抗肾上腺素药(循环系统用药) 组胺受体拮抗剂 H1受体拮抗剂(抗变态反应药)* H2受体拮抗剂(消化系统用药) 麻醉药 全身麻醉药 局部麻醉药(普鲁卡因)*

第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs 拟胆碱药(胆碱能药物): 一类作用与乙酰胆碱相似的药物.

乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱受体激动剂 (N-胆碱受体) 毒蕈碱 (Muscarine) 烟碱 (Nicotine) (M-胆碱受体) M受体激动剂 N受体激动剂 乙酰胆碱酯类 (氯贝胆碱) 生物碱类(毛果芸香碱)

一、概述及分类 (M1;

M2;

M3;

M4;

M5) (N1;

N2) 闩得懒(Xanomeline) (M1受体选择性激动剂 ) 神经细胞

二、拟胆碱药物的构效关系 活性必需基团 以两个碳原子最好 被乙基或苯基取代活性下降. 五原子规则 甲基取代,延长作用时间;

在β位,M>

N;

在α位,N>

M 氯醋甲胆碱(Methacholine Chloride) N上甲基取代最好,若以H或大基团取代,活性下降. 卡巴胆碱(Carbachol) 氨贝胆碱(Bethanechol Chloride) 1.季铵部分: 1)带正电荷的N是活性必需的,若以AS+(CH3)

3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2取代,活性均减小,无临床应用价值. 2)N上以-CH3取代为最好,若以H或大基团如乙基取代则活性降低,有三个乙基则为抗胆碱活性. 2.亚乙基部分 1)酯和季铵间碳链长度对活性有关键性影响.超过两个碳,活性减小. 五原子规则(the rule of five):季铵N与乙酰基末端H间不多于5原子时具有最大的拟胆碱活性. H-C-C-O-C-C-N 五原子 2)亚乙基桥链上的H被大于-CH3的基团取代,活性均小于乙酰胆碱. 季铵N的α位或β位引入-CH3: 二者的作用均小于乙酰胆碱,无临床应用价值. 乙酰-β-甲基胆碱(氯醋甲胆碱) 乙酰-α-甲基胆碱 3)有立体选择性: M胆碱受体对乙酰-β-甲基胆碱的对映异构体表现有立体选择性. 乙酰-β-甲基胆碱的S-(+)-对映体M型作用与乙酰胆碱相当 乙酰-β-甲基胆碱R-(-)-异构体M型作用为乙酰胆碱的1/240 乙酰胆碱分子靠近受体时的模型 3.乙酰基部分 1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活性降低.(五原子规则)2)乙酰基上的H被苯环或较大分子量的基团取代后,转为抗胆碱作用. -NH2取代乙酰基上的甲基,得到氯贝胆碱,其氨甲酰基由于N上孤对电子参与,其羰基碳的亲电性较乙酰基为低,因此不易被化学和酶促水解.

三、拟胆碱药物的临床应用 临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气涨、尿潴留;

降低眼内压,治疗青光眼;

缓解肌无力;

治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆;

大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛;

具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症.

四、胆碱受体激动剂 氯贝胆碱(bethanechol chloride) (±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵

1 3

2 (±)-2-[(aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 1)溶于水和醇,不溶于氯仿和乙醚.2)其水溶液是否可以在120℃下进行 消毒处理?(不会变色或失效)3)0.5%水溶液的pH值为5.5-5.6 1.胆碱酯类 氯贝胆碱的合成路线: 氯贝胆碱的临床应用 主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常. 氯代异丙醇 光气:碳酰氯、二氯甲醛.是活泼的亲核试剂.第一次世界大战曾作化学武器,造成肺水肿.低浓度长时间接触,20-80小时后症状恶化死亡,所以三天观察是重要的.在现代有机合成中,双光气或三光气替代. 氯甲酸酯类 2.生物碱类 毛果芸香碱 pilocarpine 特点:叔胺类化合物.但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式. 毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环,生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解.在碱性条件下,毛果芸香碱的C-3(S)位发生差向异构化,生成无活性的异毛果芸香碱. 前药:脂溶性增强,生物利用度提高 毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物 :长效 眼组织酯酶 内酯开环,酯化 毛果芸香碱