PDF《Volume 4, Issue No. 3 March 2016》

1 YAO YUAN PHARMA &

BIOTECH WEEKLY www.

yypharm.com Published by YAO YUAN www.yypharm.com Volume 4, Issue No.

3 March

2016 本期主要目录 制药工业 ? 评价药物分子效率

2 ? 论Valeant模式的倒掉

2 ? 基因泰克模式 是制药企业的通用商业模式吗?

2 ? 《自然新药发现》发表免疫疗法综述

3 ? 发现新药有多难?

4 ? 医疗产业的Uber是否会出现?

4 临床快讯 ? Forum精神分裂药物Encenicline三期临床失败

6 ? 流血的抗凝血药物市场

6 ? 礼来更改试验终点,Valeant更改收入预测

7 ? 绿叶醋酸戈舍瑞林缓释微球获准在美开展临床试验

7 ? 非常之观,常在险远:GW、Celator 连创佳绩

9 ? The dose makes the medicine :百健多发性硬皮化症药物Tec?dera欧洲专利暂被撤销

9 ? 减肥药Contrave心血管安全试验正式发布,Orexigen面临摘牌

10 ? PD-1通路研究进展

11 ? 如何预测和预防CAR-T治疗过程中的安全风险

12 生物类似药 ? 聚焦生物类似药(2):生物类似药 VS. 化学仿制药

15 ? 聚焦生物类似药(3):火热背后的冷思考

17 2 评价药物分子效率 2016年3月21日 一个药物在三期临床能像Opdivo、Entresto那样显著改善标 准疗法是个相对罕见的事情,但这样的三期临床却是价格不菲、 而且涉及病人的生命问题,所以厂家都会在相对便宜、只有动物 参与的临床前仔细遴选进入临床的化合物.一个化合物不仅活性 要高、而且还要看活性来自哪些分子特征.这个选择过程好比挑 选杨子荣去除掉座山雕,不仅要机智勇敢还得出身雇农、忠诚可 靠. 90年代临床药物失败的主要原因是PK,即根本找不到威虎山 在哪.到了21世纪,疗效、安全性、商业原因成了药物在临床失 败的三大主要原因.分别相当于杨子荣被座山雕除掉、杨子荣除 掉座山雕但误伤过多老百姓、和杨子荣正和座山雕周旋突然接到 组织短信说座山雕已经被招安了. 决定药物疗效的一个关键原因是靶点的选择,如果靶点选错 了那什么化合物也没用.但是很多时候靶点选择是否正确并不十 分清楚,因为经常药物剂量受副作用限制无法达到治疗剂量、或PK不好在靶标组织暴露不够.所以PK、安全性、疗效这三者经常 纠缠在一起,如果能比较可靠地预测PK和安全性则可以更清楚地 定义没有疗效是靶点还是化合物的问题.一些所谓的分子效率指 标的出现正是为了解决这个问题. 第一个分子效率概念是Hopkins提出的配体效率(LE),即 结合自由能和重原子数目的比值.达到同样结合强度分子量较大 的化合物效率更低.低效率配体的危害来自分子过大水溶性、过 膜性也偏低,所以影响PK.因为药物作用发生在水里,而多数蛋 白的结合腔为疏水腔,所以疏水作用最容易带来活性.但因为这 种结合能选择性差(多数蛋白都喜欢疏水性分子),所以过分依 靠疏水作用的分子有选择性差(副作用高)、水溶性差、代谢不 稳定等缺点.所以疏水配体效率(LLE)应运而生,LLE=pKi- clogP. 按照类似思路,自由旋转单键数目、sp3碳原子数目、芳香 环数目、氢键供体、受体数目、极性表面积等一些列分子特征对 活性的贡献都被认为对分子的临床命运有一定影响.现在化合物 库的设计必须得考虑这些因素,分子优化过程不仅要监测活性、 选择性的变化,也要跟踪这些效率指标的变化,尤其是先导物和 药物相差较远的情况如基于片段药物和从头设计.当然这些都是 粗略的指导原则,若是遇到NS5A、Bcl2这样的靶点这些规则就都 不重要了. 但是不可否认的是现在药物优化过程过于复杂,如何评价优 化效果本身已经成了一个复杂的事情.最近有多篇药物设计综述 讨论如何评价、跟踪分子优化进展,有兴趣的读者可以看一看 论Valeant模式的倒掉 2016年3月17日 【新闻事件】:Valeant因降低收入预测和还债困难导致股票狂 跌,自去年7月颠峰到现在Valeant股东已损失80%多.今天有些 投资公司已经撤销了对这支股票的评级因为该公司信息太不 透明.但是Valeant并非一贯表现这样.事实上从2008年现任CEO Pearson任职开始到去年,该公司的股票可能比任何制药公司表 现都好.那么Valeant模式出现什么问题了呢? 【药源解析】:Valeant自称是反基因泰克(anti-Genetech), 意思是自己开发新药不如他们的收购模式更有效.他们的投资理 念是选择无专利过期影响、销售稳定的所谓耐用药物.主张企业 不应依赖少数寿命短暂的明星产品,而是要有长久的现金流.因 为没有研发所以产品必须来自收购,而Valeant从来不会像其它 大药厂收购如IO之类的热门资产,而是Provenge、Addyi、 brodalumab、Contrave(欧洲市场)这样的打折产品.自由女神 下面有一块碑上面有一首迎接新移民的诗有一句叫 give your tired, give me your poor .Valeant似乎总有信心令别人卖 不动的产品变废为宝. 但是今天有位投资者问了,Valeant如果不涨价如何增加这 些收购产品的价值?这正是问题所在.除非你像辉瑞收购立普妥 后投资大型临床试验,你除了涨价并无其它方法能比原来厂家更 能实现产品价值.以前Valeant收购企业后通常裁掉研发部门, 因为短期内研发绝对是花钱的部门,然后大幅度涨价.因为 Valeant收购的产品有的太小不足以引起仿制药公司的注意力, 有的是较新剂型,有的有生产壁垒,有的不需通过保险公司支 付,所以这个模式一直运行良好.去年他们还说只恨信用卡额度 有限没法收购更多公司. 但是最近一两年整个药价的高速增长令民众、保险公司、和 政府开始关注药品价格问题.美国大选也把药价作为一个主要竞 选议题.希拉里要求企业详细公布研发投入,作为新药定价的理 由.如果真按研发投入定价那Valeant可是彻底歇菜了.当然更 合理的质疑是药品是否给患者带来足够收益,这种所谓价值为基 础的药品销售正在成为主流.在这个新形势下Valeant收购的那 些 所谓耐用药物 销售显然会受到极大挤压,在支付能力受到 挑战时这些南郭先生首先要失业. 据估计Valeant的30个主要产品中只有1/3有增长潜力,高达 2/3是处于下滑趋势.现在连诺华的颠覆性心衰药物Entresto都 准备按收益收取药费,PCSK9这样的药物都销售困难,何况那些 廉价收购的残兵败将.Valeant模式有过短暂的辉煌,但是世界 在变,并不是所有模式都能生存下来.Valeant为了维持这个不 可持续模式所采用的一些擦边球打法也基本都帮了倒忙.新药行 业越来越依靠产品为用户带来的价值,基因泰克模式应该会有更 长久的生命力. 基因泰克模式 是制药企业的通用商业模式吗? 2016年3月23日 【新闻事件】:最近包括福布斯Bernard Munos在内的多位生命 科学领域的分析家相继发表文章,在批评 Valeant模式 的同 时也探讨制药工业的未来发展模式.比如Munos通过计算2011至2015年上市新药占2015年销售额的百分比指出,施贵宝和强生在 过去5年开发的新药销售对公司营业额的贡献最大,分别占2015 年营业额的39%和22%.相反,过半制药巨头(6个)自2006年之 后上市的新药在2015年为公司销售所占的贡献小于22%.而2011 年之后上市新药的销售占比甚至低于11%. 制药工业 www.yypharm.com