PDF《苏琦P21WAF1基因与胃癌的关系_苏琦》

文章编号 : 1005-8486( 2006) 05-0462-02 ・综述・ P21WAF1 基因与胃癌的关系 郭凤英, 张建中 ( 宁夏医学院病理学教研室, 银川 750004) 关键词: P 21W AF1 ;

胃癌;

细胞周期依赖性激酶 中图分类号: R735.

2 文献标识码: B 收稿日期 : 2005-09-13 作者简介 : 郭凤英( 1965- ) , 女,陕西人 , 高级实验师 , 在 读硕士研究 生,从事病理学研究 . P21WAF1 是第一个被发现的 CDI 家族成员, 由于发现途 径不同, 又名 CIP1( cdk -interacting protein) , WAF1( wild - type p53 activated fragment), CAP20( cdk2-associate protein) , mda-6( melanoma differention associated gene). 该基因编码 的蛋白质是一种细胞周期依赖性激酶( cyclin dependent ki- nase, CDK) 的抑制蛋白, 它通过 p53 依赖和 p53 非依赖途径 参与细胞生长、发育、分化、衰老及 DNA 损伤修复等多种功 能的调节.P21WAF1 与多种肿瘤的发生、发展及预后有关, 本 文就 P21WAF1 与胃癌发生发展的关系综述如下.

1 P2 1WAF1 的结构与功能 1.

1 P21WAF1 的结构 P21W AF1 基因为单拷贝基因, 定位于第

6 号染色体短臂上( 6p 21. 2),

1993 年Xiong 等克隆了 P21WAF1 cDNA 序列, 其DNA 长度为 85kb, 有3个长度分别为 68bp 、 450bp、1600bp 的外显子. 翻译起始信号位于第

2 个外显 子, 其cDNA 长约 2. 1kb . 在P21WAF1 基因编码区上游 2. 4kb 和大约 8. 5kb 处有两个 p53 共有结合区, 在上游 1000bp ~ 2000bp 处有肌源性转录因子( myogenic D , MyoD) 结合区, 在 上游50bp~ 104bp 处有 sp1 结合区. P21W AF1 蛋白由

164 个氨 基酸构成, 富含精氨酸, 分子量为 21KD, C 末端第 124~

164 氨基酸与增殖细胞核抗原 PCNA 结合, 中间第 49~

72 氨基 酸与 CDK2 结合. C 端的

140 ~

163 氨基酸位置是核定位信 号, 因此是一个核内蛋白[

1 -2] . 1.

2 P21WAF1 蛋白的功能 抑制 cyclin-CDK 复合物, 负性调 节CDK 功能.P21WAF1 蛋白是具有广泛激酶抑制活性的细胞 周期抑制蛋白, 能与 cyclin-CDK 结合, 使cyclin-CDK 复合 物的激酶活性丧失, 从而使 Rb 蛋白不能发生磷酸化, 细胞 周期停滞在G1 期. 作为 CDK 聚集因子, 正性调节 CDK 功能[ 2] .体外实验显示, 低浓度 P21WAF1 刺激有关功能基因磷 酸化, 促进细胞由 G1 向S转化;

高浓度 P21WAF1 则抑制四聚 体的激酶反应, 使细胞周期停滞. 提示 P21WAF1 可能作为 CDK 聚集因子, 正性调节 CDK. 抑制 PCNA 与多聚酶 δ结合.PCNA 是DNA 聚合酶附属分子, 与复制因子 C ( replica - tion factor C, R FC) 一起识别引物― ― ―模板结合物, 以帮助聚 合酶δ的定位, 同时 PCNA 还加强聚合酶在延伸过程中的 推进. P21WAF1 的C端40 个氨基酸(

124 ~ 164) 残基肽与 PC- NA 结合, 覆盖 PCNA 上的功能区, 使PCNA 不能与 DNA 聚 合酶 δ形成复合物, 或使 DNA 全酶不能在 DNA 单链上滑 动, 影响 DNA 复制. 由于 P21WAF1 广泛抑制 cyclin -CDK 复 合物, 负性调节 CDK 的功能, 抑制细胞增生, 预示其在抑制 肿瘤方面发挥作用[ 3] . Jiang H 等[ 4] 在黑色素瘤研究中发 现, SV

40 转化的黑色素瘤细胞, 转移黑色素瘤, 其P21WAF1 表 达依次明显下降, P 21WAF1 的低表达似乎与肿瘤的发生、发展 及转移直接有关.体外实验也表明 P21WAF1 可能参与了抗肿 瘤过程[ 5] . Eastham 等[ 6] 用重组 P21WAF1 基因的腺病毒载体 Ad5CMV-p21 直接注入裸鼠皮下的前列腺癌移植瘤内, 肿 瘤的发生率与肿瘤大小与对照组相比都有明显的抑制, 并 使裸鼠的生存期显著延长. 此外, P21W HF1 产物通过与 Cy- clin/ CDKs 复合物结合抑制 CDKs 的功能, 并可影响 PCNA、 bcl-