PDF《疫苗审评常见问题的分析》

疫苗审评常见问题的分析 高恩明 国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2015年11月19日(广州) 主要内容 ? 技术审评? ? 未获得批准(临床申请/注册申请)的案例 分析 ? 发补/多次发补的案例分析 ? 企业经常咨询的问题 技术审评? ? 审评的原则? ? 安全、有效、质量可控.

? 审评过程? ? 通过对申报资料的评价,能够最大程度的分析并 认可/不认可疫苗的安全性、有效性和质量的可控 性,并合法合规. ? 申报资料的作用? ? 通过真实的试验数据,最大程度的证明疫苗的安 全性、有效性和质量的可控性;

解除审评人员的 担忧. 不批准的案例分析 ? 立题 ? 使用人群不合理 ? 研究工作欠缺 ? 夕阳产品的仿制与变更 ? 与法规/管理冲突 不批准的案例分析

(一)立题方面 ? 百白破-乙型肝炎联合疫苗 ? 季节性流感疫苗+H5N1流感疫苗 ? 采用减毒株生产灭活疫苗 ? 增加皮质激素的变更申请 ? 免疫剂量/程序尚未确定就研发联合疫苗- ACYW135-Hib结合疫苗 ? 治疗用疫苗改报预防用疫苗 ? CHO细胞潜在的风险考虑 不批准的案例分析

(二)使用人群/流行病学问题 ? ACYW135结合疫苗 ? 卡介苗 ? C群脑膜炎结合疫苗 不批准的案例分析

(三)研究工作欠缺 ? 佐剂疫苗冻干 ? 经几次发补尚不能提供充分的研究数据 ? H7N9流感疫苗一步纯化工艺 ? 临床试验未能证明与上市产品非劣效 ? 未进行临床保护力试验(无临床替代终点) ? 不是以提高产品质量为目的的变更(可能会降低 免疫原性)-流感病毒裂解疫苗变更裂解剂 不批准的案例分析

(四)夕阳产品的仿制与变更 ? 仿制轮状病毒减毒活疫苗(羊株) ? CHO细胞表达重组乙型肝炎疫苗的变更 ? 液体狂犬病疫苗的变更 不批准的案例分析

(五)与法规/管理冲突 ? 抗生素问题 ? 未提供长期毒性研究资料 ? 生产场地变更未提供安评资料 ? Vero的历史问题 ? 申请临床样品未在符合GMP要求生产场地生产 ? 特殊疫苗的研发无相应的生物安全控制. ? 申请生产无生产场地 ? 外源因子(PCV)-中国不能接受 ? 变更工作种子批并延长代次 为什么 补充资料? 为什么多次补充资料? ? 没有遵循药品研发的规律. ? 药品研究者与评价者的关注点不同,形成剪刀 差. ? 缺少与审评机构的交流. ? 只注重结论,没有注重试验数据和图谱的分析. ? 审评人员的要求过于理想化. 补充资料常见问题的分类 ? 生产用菌毒种/细胞方面 ? 生产工艺研究及验证方面 ? 产品质量分析方面 ? 质量标准方面 ? 制造检定规程方面 ? 稳定性研究方面 生产用菌毒种/细胞方面 外购菌毒种/细胞的证明 ? 来源于国家/国际菌毒种保藏机构. ? 来源证明缺少/不全;

? 背景资料缺少/不全,例如引进的代次、减 毒或传代历史等. ? 改变了毒株适应的细胞,未提供在新细胞 上的适用性研究资料.例如原毒株在Vero 细胞上适应,使用该毒株在二倍体细胞上 培养. ? 缺少种子批制备及检定记录. ? 缺少种子批制备及检定汇总及分析资料/试 验数据不全. 生产用菌毒种/细胞方面 生产用菌毒种方面 申请人自己分离菌毒种 ?

1、溯源 ?

2、分离用细胞、分离条件 ?

3、筛选和鉴定 ?

4、种子批建立及权威单位的复核检定 ?

5、传代稳定性 生产用菌毒种方面 申请人自己构建的重组工程菌株 ?缺少目的基因的来源、选择、克隆等. ?缺少载体的选择、来源、结构等. ?缺少宿主细胞的选择、来源、特性等. ?缺少构建过程和筛选. ?缺少重组株的检定,包括目的基因序列测 定和分析、表达产物的活性分析、表达量 分析、质粒拷贝数、生物学特性等. ?缺少测序彩图及序列分析数据等试验数据. 生产用菌毒种/细胞方面 传代稳定性 ? 检测指标不全面,例如,缺少全序列/保护 性抗原序列分析,缺少免疫原性指标、外 源因子检测等. ? 传代代次不够. ? 未检测疫苗代次的稳定性,全序列/保护性 抗原序列分析. ? 试验数据/图谱不全. 生产工艺方面 培养及发酵工艺参数 ? 缺少生长曲线的研究. ? 缺少接种量、培养温度、培养时间等条件的研 究. ? 缺少发酵工艺参数的验证. ? 缺少试验数据. ? 病毒: ? 缺少收获次数的研究.缺少有关微载体工艺的研 究. ? 细菌: ? 缺少培养基的研究, 生产工艺方面 纯化工艺 ? 缺少纯化工艺的可行性合理性分析. ? 缺少纯化工艺的优化研究,例如超滤膜的 分子量、层析介质的选择等. ? 缺少纯化收集范围的研究. ? 缺少每一步纯化工艺去除杂质能力和抗原 回收率的研究、分析.例如杂蛋白、核酸 以及有机溶剂的去除等.对生产过程中添 加的物质均需进行去除率的分析,检测残 留量检测. 生产工艺方面 灭活/裂解工艺 ? 缺少灭活剂/裂解剂选择和最佳用量的研究. ? 缺少待灭活液/裂解液总蛋白含量的研究 ? 缺少灭活/裂解时间、灭活温度的研究. ? 缺少灭活/裂解工艺对抗原含量及活性有无影响的 研究 ? 缺少后续纯化工艺去除灭活剂的/裂解剂的分析. 生产工艺方面 吸附工艺 ? 缺少添加佐剂的必要性研究(动物试验/临 床试验). ? 缺少最佳抗原含量与铝佐剂含量的优化研 究.对吸附度的影响,对免疫原性的影响 . ? 缺少佐剂的质量标准. 生产工艺方面 配制工艺及制剂工艺 ? 没有进行点配制.抗原含量,辅料及佐剂 含量等. ? 缺少冻干保护剂的优化筛选的研究.保护 剂及冻干工艺对滴度滴度、热稳定性、抗 原含量、效力试验等影响;