PDF《二、项目简介》

附:公示内容 项目名称:磷酸鞘胺醇信号轴参与肝脏损伤及肝纤维化的分子机制研究 推荐单位:首都医科大学

二、项目简介 肝脏是腹腔中重要脏器,由于门静脉是其血液供应系统之一(占总供血量的 75%) ,使得肝脏无屏 障地暴露在经消化道进入体内的有害物质中.

故肝脏损伤是最常见的器官损伤.肝脏受损后,若肝组 织修复过度或失控,就会导致肝纤维化,最终可发展为肝硬化、肝衰竭及肝癌.肝纤维化/肝硬化是全 球重要公共卫生问题之一,据世界卫生组织统计,肝硬化是消化系统疾病(除癌症外)最常见的死亡 原因.目前尚无有效的抗肝纤维化药物,因此,深入研究肝脏损伤及肝纤维化的发生机制、寻找新的 治疗靶点是国家重大需求. 磷酸鞘胺醇(S1P)是一种生物活性鞘脂,在血管生成,肿瘤发生和免疫调节等方面发挥重要作用. 在项目开展前, S1P 信号轴在肝纤维化中的作用缺乏系统研究, 仅见零星报道. 本项目组长期关注 S1P 信号轴, 聚焦于肝纤维化发生过程中产生细胞外基质的主要细胞――肌成纤维细胞的两种最重要来源, 即肝星状细胞和骨髓间充质干细胞(BMSC)在肝脏损伤及肝纤维化中的作用机制,取得了一系列原 创性的重要科学发现: 1.首次发现肝损伤导致 S1P 浓度升高,且与病因无关.即:无论是病人还是小鼠模型,受损肝组织 中S1P 升高是普遍现象.同时证实受损肝组织中 S1P 升高的原因是其合成限速酶――鞘胺醇激酶

1 (SphK1)的表达上调、活性增强,且亦与病因无关.我们亦发现了 RNA 结合蛋白 HuR 对SphK1 表 达的转录后调控机制.该结果证实 S1P 信号轴在肝损伤及肝纤维化中的重要性,阐明了 S1P 信号轴激 活的分子机制,为后续研究奠定了基础. 2.首次报道 S1P 信号轴参与肝脏病人或小鼠模型的与肝纤维化伴行的血管新生. 阻断 S1P 信号轴的 关键点,可抑制与肝纤维化伴行的血管新生,同时,抑制肝纤维化生成.为防治肝损伤及肝纤维化提 供了新策略. 3.首次发现受损肝组织中升高的 S1P 具有招募 BMSC 的功能,BMSC 迁移至受损肝脏后参与肝纤 维化的发生.该过程具有普遍性,与种属、病因均无关.同时阐述了此过程的分子机制和转录后调控 机制.更值得注意的是,我们首次证实肌成纤维细胞有 BMSC 这一重要来源,提示在 BMSC 应用于 治疗肝硬化等疾病时不应低估它促进纤维化发生的潜能,具有重要的临床意义. 4.围绕 BMSC 分化为肌成纤维细胞过程,首次阐述了 S1P 信号轴的作用机制,并甄别出该机制在 病人和小鼠模型中的差异.即S1P 通过'

inside-out'

方式参与小鼠 BMSC 分化;

而人 BMSC 分化为 肌成纤维细胞则通过胞内新生成的 S1P 直接在细胞内发挥作用,而非'

inside-out'

方式.该研究成果 警示了病人和小鼠模型的差异,提示应慎重并合理使用从动物模型获得的数据. 5.首次证实 S1P 促进肝星状细胞迁移, 并诱导其活化为肌成纤维细胞. 同时发现 S1P 信号轴自反馈 调控机制,进一步丰富了 S1P 信号轴在肝纤维化中的作用. 这些工作揭示了 S1P 信号轴在肝损伤及纤维化中的重要作用及机制,有助于更深入地了解疾病的 发生机制,从而设计出新的抗纤维化治疗方案.因此,本项目对于基础医学以及转化医学都有着重大 意义. 本项目共发表相关论文