PDF《1421 灭菌法》

第一次征求意见稿

1421 灭菌法 本通则介绍的常用灭菌方法,可用于制剂、原料、辅料、医疗器械、药品 包装材料以及设备表面等物品的灭菌,从而使物品残存活微生物的概率下降至 预期水平.

灭菌 (sterilization) 法系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀 灭或除去的过程., 从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平 的方法.本法适用于制剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌.无菌物品是指 物品中不含任何活的微生物.,但对于任何一批灭菌物品而言,绝对无菌既无法 保证也无法用试验来证实. 一批物品的无菌特性只能相对地通过物品中活微生物 的概率低至某个可接受的水平来表述, 即无菌保证水平 (sterility assurance level, 简称 SAL).实际生产过程中,灭菌是指将物品中污染微生物的概率下降至预 期的无菌保证水平.最终灭菌的物品微生物存活概率,即无菌保证水平不得高于 10-6 .已灭菌物品达到的无菌保证水平可通过验证确定.即 非无菌概率 (Probability of a Nonsterile Unit,简称 PNSU),以达到预期的无菌保证水平 (sterility assurance level,简称 SAL).最终灭菌物品的非无菌概率不得高于 10-6.已灭菌物品达到的非无菌概率可通过验证确定. 灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验, 而是取决于生产过程 中采用合格经过验证的灭菌工艺、严格的 GMP 管理和良好的无菌保证体系.灭 菌工艺的确定应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌 后物品的完整性和稳定性等因素. 无菌药品的生产分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺.灭菌工艺控制包含灭 菌工艺的开发、灭菌工艺的验证和日常监控等内容. 灭菌工艺的开发 灭菌工艺的开发应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性、灭菌 后物品的完整性和稳定性,并兼顾经济性等因素.只要物品允许,应尽可能选 用最终灭菌法灭菌.若物品不适合采用最终灭菌法,可选用无菌生产工艺达到 无菌保证要求. 综合考虑灭菌工艺的灭菌能力和对灭菌物品的影响,灭菌工艺可以分为过 度杀灭法、生物负载/生物指示剂(也被称为残存概率法)和生物负载法.只要 第一次征求意见稿 灭菌物品耐受,应首选过度杀灭法. 物品的无菌保证与灭菌工艺、灭菌前物品的生物负载相关.生物负载系指 物品表面或内部的所有活微生物, .灭菌工艺的开发时,需要对物品污染的微生 物种类、数目及其耐受性进行综合评估. 灭菌工艺的验证 灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件.灭菌程序经验证后,方可交付正式 使用.验证内容包括: (1)撰写验证方案及制定评估标准. ;

(2)确认设备的设 计与选型;

(23)确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确,并能处于正常运行(安 装确认) .;

(34)确认灭菌设备、关键控制和记录系统能在规定的参数范围内正 常运行(运行确认) .;

(45)采用被灭菌物品或模拟物品按预定灭菌程序进行重 复试验, 确认各关键工艺参数符合预定标准,确定经灭菌物品的无菌保证水平符 合规定(性能确认) .;

(6)汇总并完善各种文件和记录,撰写验证报告. 灭菌工艺的日常监控 日常生产中,应对灭菌程序的运行情况进行监控,确认关键参数(如温度、 压力、 时间、 湿度、 灭菌气体浓度及吸收的辐照剂量等)均在验证确定的范围内. 同时应持续评估灭菌工艺的有效性及被灭菌物品的安全性和稳定性,并建立相 应的变更和偏差控制程序, 确保灭菌工艺持续处于受控状态. 灭菌程序应定期进 行再验证.当灭菌设备或程序发生变更(包括灭菌物品装载方式和数量的改变) 时,应进行重新验证. 验证及日常监控阶段,可根据实际情况选择性的对微生物的种类、数目及 耐受性进行监控. 物品的无菌保证与灭菌工艺、 灭菌前物品被污染的程度及污染菌的特性相关.因此, 应根据灭菌工艺的特点制定灭菌物品灭菌前的微生物污染水平及污染菌的耐 受限度并进行监控, 并在生产的各个环节采取各种措施降低污染,确保微生物污 染控制在规定的限度内. 在生产的各个环节应采取各种措施降低生物负载,确保生物负载控制在规 定的限度内.灭菌结束后,灭菌的冷却阶段,应采取措施防止已灭菌物品被再次 污染. 任何情况下, 都应要求容器及其密封系统确保物品在有效期内符合无菌要 求. 第一次征求意见稿 灭菌方法 常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法、和 过滤除菌法、汽相灭菌法、液相灭菌法.可根据被灭菌物品的特性采用一种或多 种方法组合灭菌.只要物品允许,应尽可能选用最终灭菌法灭菌.若物品不适合 采用最终灭菌法, 可选用过滤除菌法或无菌生产工艺达到无菌保证要求,只要可 能,应对非最终灭菌的物品作补充性灭菌处理(如流通蒸汽灭菌) . ―、湿热灭菌法 本法系指将物品置于灭菌设备柜内利用高压饱和蒸汽、蒸汽-空气混合物、 蒸汽-空气-水混合物、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变 性而杀灭微生物的方法.该法灭菌能力强,为热力灭菌中最有效、应用最广泛的 灭菌方法.药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温和潮湿不发生变 化或损坏性能稳定的物品, 均可采用本法灭菌. 流通蒸汽不能有效杀灭细菌孢子, 一般可作为不耐热无菌产品的辅助处理灭菌手段. 湿热灭菌条件的选择工艺的开发应考虑被灭菌物品的热稳定性、热穿透力、 微生物污染程度等因素. 湿热灭菌条件通常采用 120℃ 15min、 121℃ 30min 或116℃ 40min的程序,也可采用其他温度和时间参数通常采用温度-时间参数 或者结合F0值(F0值为标准灭菌时间,系灭菌过程赋予被灭菌物品121℃下的灭 菌时间)综合考虑,但无论采用何种灭菌温度和时间控制参数,都必须证明所采 用的灭菌工艺和监控措施在日常运行过程中能确保物品灭菌后的PNSU≤10-6SAL<