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1 上海复宏汉霖生物制药有限公司生物医药产业化基地项目 环保措施落实情况

一、 项目概况 1.

项目名称及性质 项目名称:生物医药产业化基地项目 项目地址:上海市徐汇区漕河泾新兴技术开发区,宜山路

1289 号D楼建设单位名称:上海复宏汉霖生物制药有限公司 建设单位性质:有限责任公司(自然人投资或控股的法人投资) 建设项目性质:新建 建筑面积:租赁建筑占地面积 2500m2 2. 环评文件审批 本项目

2014 年8月由上海市环境科学研究院编制环境影响评价文件《生物 医药产业化基地环境影响报告书》 ,并于

2014 年10 月8日获得上海市徐汇区环 境保护局的审批意见,同意项目建设,批复文号:徐环审 2014-365. 3. 施工期环保措施落实情况 建设项目开工日期:2015 年3月建设项目建成日期:2016 年9月施工单位:南通启益建设工程有限公司 工程基本情况:本建设项目不涉及土建,主要进行内部装修和设备安装,我 公司严格按照相关要求组织施工,现已竣工,相关的环境保护设施已建成. 4. 项目主要内容 项目建设内容与已批复环评一致,包括主体工程、公用工程、辅助工程和环 保工程等.主体工程包括生产区和生产辅助区,生产区含细胞培养、过滤层析、 原液制备、制剂包装和设备层等,生产辅助区含质量检验、管理区和仓库等;

公 辅设施包括纯水和注射用水制备、空压机,供水、供电、供热主要依托上海克隆 公司已建设施;

环保设施包括废气活性炭吸附、废水收集灭活和处理、固废灭活 和暂存以及噪声防治.项目具体组成见表

1 所示.本项目建设规模为 100kg/a 的2单抗多产品生产线,产品包括 HLX

01、HLX

02、HLX

03、HLX04 和HLX05,产 品制剂类型包括水针和冻干制剂. 表1项目组成情况 类别 名称 内容和规模 备注 主体工程 生产区 1F:产品灌装线:一条水针+冻干制剂线,面积 1500m2 ;

2F:产品灌装线:一条预灌封线,面积 1000m2 ;

3F: 原液制备线: 配置

2 条2000L 生物反应线, 面积 2500m2 ;

4F:预留面积 1000m2 . 1-4F 改建 生产辅助区 QC 区(生产楼 4F,面积 1000m2) 管理区(1-4F,一层 50m2,二层 50m2,三层 100m2,四层 100m2,共计面积 300m2) 原辅料仓库(2F,面积 500m2 ) 成品冷库(2F,面积 200m2 ) 依托 1-4F 和辅楼, 并 改建 公用辅助 公辅区 公用设备区:纯水制备室,注射水制备室,空压机房,面积300m2 依托 1F 并 改建 供水:市政供水管网 纯水制备:3.5t/h 的一级反渗透(RO)+EDI 装置 循环冷却水:楼顶冷却塔系统(10t/h*4) 供电:10kV/0.4kV 变电所 1600KW*2 供热:轻柴油蒸汽锅炉(2.4t/h*2,一用一备)(依托克隆 公司) 供气:空压机 8m3 /min*2 环保工程 废气处理设施

2 套活性炭吸附装置(一用一备),风量为 2400m3/h,排 气筒高度 24m 楼顶, 新建 废水收集灭活和处理设施

2 个2m3 的废水收集罐,废水收集灭活设施(2t/h),处理 能力为 10m3 /d 的污水预处理装置 1F,新建 固废收集灭活和暂存设施 固体灭活设备 1F,新建 危险废物暂存库,24m2 D 楼西南 角,新建 噪声防治机泵、风机减震、隔声降噪措施 新建 ? 主要原辅材料 生产工艺过程中使用的主要原辅材料见表

2 所示.QC 实验室使用的主要化 学试剂见表

3 所示. 表2生产用原辅材料一览表 序号 名称 状态 年用量 单位 规格 储存位置

3 序号 名称 状态 年用量 单位 规格 储存位置

1 CHO 细胞 液体

50 mL/a 1mL/支 三层种子库

2 接种培养基 粉末

350 kg/a 5L/瓶 二层仓库

3 基础培养基 粉末

1000 kg/a 50L/瓶 二层仓库

4 水解物 粉末

450 kg/a 500g/瓶 二层仓库

5 补料培养基 粉末

2790 kg/a 5L/瓶 二层仓库

6 葡萄糖 粉末

100 kg/a 1kg/瓶 二层仓库

7 谷氨酰胺 粉末

59 kg/a 1kg/瓶 二层仓库

8 碳酸钠 粉末

159 kg/a 1kg/瓶 二层仓库

9 消泡剂 粉末 0.5 kg/a 500g/瓶 二层仓库

10 丁酸钠 粉末

3 kg/a 1kg/瓶 二层仓库

11 氢氧化钠 固体

1137 kg/a 500g/瓶 二层仓库危品柜

12 十二水合磷酸氢二钠 固体 892.5 kg/a 500g/瓶 二层仓库

13 磷酸二氢钾 固体 19.5 kg/a 500g/瓶 二层仓库

14 氯化钾 固体 19.5 kg/a 500g/瓶 二层仓库

15 氯化钠 固体

4388 kg/a 500g/瓶 二层仓库

16 二水合磷酸二氢钠 固体

213 kg/a 500g/瓶 二层仓库

17 无水醋酸钠 固体

106 kg/a 500g/瓶 二层仓库

18 37%盐酸 液体 142.5 2.5 L/a L/a 500ml/瓶2.5L/瓶 二层仓库危品柜

19 冰醋酸 液体 24.5 L/a 500ml/瓶 二层仓库危品柜

20 磷酸 液体 299.5 L/a 500ml/瓶 二层仓库危品柜

21 三羟甲基氨基甲烷 固体 60.6 kg/a 100g/瓶 二层仓库

22 苯甲醇 液体

86 L/a 500ml/瓶 二层仓库危品柜

23 甘氨酸 固体 322.5 kg/a 100g/瓶 二层仓库

24 异丙醇 液体

1 L/a 500ml/瓶 二层仓库危品柜

25 无水乙醇 液体

5 L/a 5L/桶 二层仓库危品柜

26 柠檬酸 固体 1807.5 kg/a 500g/瓶 二层仓库

27 二水合柠檬酸三钠 固体

1925 kg/a 5kg/瓶 二层仓库

28 药用吐温

80 液体

13 L/a 1L/瓶 二层仓库 表3QC 实验室的原辅材料一览表 序号名称 状态 年消耗量 单位 规格 储存位置 来源

1 甲醇 液体 2.0 kg/a 500mL/瓶4F 试剂柜 Merck

2 乙醇 液体 2.5 kg/a 500mL/瓶4F 试剂柜 Merck

3 冰醋酸 液体 2.5 kg/a 500mL/瓶4F 试剂柜 国药

4 乙腈 液体

12 kg/a 500mL/瓶4F 试剂柜 Merck

5 甲酰胺 液体 1.0 kg/a 500mL/瓶4F 试剂柜 国药 ? 配套公用工程及其消耗 本项目运行期间预计公用工程消耗情况见表

4 所示. 表4公用工程消耗情况

4 序号 名称 单位 规格 年消耗量 备注

1 新鲜水 t 0.4MPa

12167 依托

2 循环水 t/h 32~40℃

35 现有

3 冷冻水 t/h 7~12℃

100 现有

4 电kWh 380/220V

5771250 依托

5 蒸汽 t 0.6~0.8MPa

3500 依托

6 氧气 Nm3 液态(2m3 、0.45m3 ) 262.5 自备

7 二氧化碳 Nm3 液态(1m3 ) 156.25 自备

8 压缩空气 Nm3 0.8MPa(G)

2250000 自备 ? 工艺流程 复宏汉霖的单抗产品采用 CHO 细胞(中华仓鼠卵巢细胞)作为生产(种子) 来源.本项目共有

5 个产品,分别由不同基因序列转入宿主细胞 CHO 细胞(中 华仓鼠卵巢细胞)并经一系列筛选获得相应的细胞株,然后再通过放大培养收获 目的蛋白.在5个不同产品中转入的目的基因不同但宿主细胞完全相同,均为中 国仓鼠卵巢细胞(CHO) ,因此细胞培养工艺基本相同. 1)细胞复苏 取工作细胞库来源的细胞冻存管(1ml)在37℃水浴中快速解冻,接入含基 础培养基的摇瓶培养 3~4 天. 2)细胞扩增 将复苏后培养的种子液在摇瓶中逐步扩增.扩增 2~3 次后,即可接入 20L 反应器中.当密度达到一定值时,进行种子液的放大培养.每次扩增时,均需测 定细胞密度与细胞活性,细胞活性>

98%的种子液,方可继续使用. 3)细胞培养 按照一定的细胞密度将种子液分别接入含培养基的 2000L 反应器中. 培养约 13-15 天后,细胞活性 35%~50%之间,终止培养. 4)澄清过滤 结束培养后,将细胞培养液从反应器泵入一次性澄清过滤器中,控制压力和 流速,收集滤液(清液) . 5)亲和层析 磷酸钠溶液充分平衡亲和层析柱, 按一定的上样载量泵入相应体积的澄清过 滤后的滤液,平衡液再次充分平衡,经柠檬酸盐缓冲液和醋酸钠溶液漂洗后用柠 檬酸溶液洗脱,并收集洗脱峰液.

5 6)低pH 孵育 调节亲和层析洗脱峰收集液 pH 至合适的范围进行孵育,静置一定的时间后 回调 pH 低温保存. 7)阳离子层析 低pH 孵育后的收集液经澄清过滤预处理后作为上样液.用磷酸盐缓冲液平 衡柱子后,上样清洗(后平衡) ,磷酸盐缓冲液梯度洗脱,并分段收集洗脱液;

此时人工安装切向流超滤系统及膜包,全开循环液阀、超纯水泵洗膜面及膜孔, 分别超滤浓缩各段收集组份,根据 CEX-HPLC 检测结果,合并收集样液. 8)阴离子层析 用70%乙醇溶液清洗柱子及系统, 后用超纯水冲洗电导至基线稳定;

磷酸钠 溶液平衡层析柱至洗出液 pH 接近中性,将阳离子层析后的合并收集液上样,紫 外流穿后开始收集;

上样结束后........