PDF《特殊人群的研究：老年医学 E7》

3 期临床或 2/3 期临床试验的老年患者,或来自专为老年患者实施的研究.在同 一的研究中包含青年和老年患者组人群,使用数据获得方式相同,有利于直接 对二组人群进行比较.如果采用的是对青年与老年患者的独立研究,就很难比 较.但是某些评估研究,例如认知功能的研究,因需要特别的计划,最好在独 立的研究中完成. Ⅵ. 药代动力学研究 已知的青年和老年患者差别中最重要的是药代动力学差别,通常与肝肾排 泄功能不全或药物-药物的相互作用有关.很重要的是确定老年人或是老年患者 的药代动力学行为是否与年青成人有差异,并描述影响因素的作用特征,例如

3 肝或肾功能异常在各年龄人中均有但在老年人中更易出现.根据申办方的选 择,与年龄相关的药代动力学差异资料可来源于药代动力学筛选试验(见下 文)或来源于在老年人或在有排泄功能不全的病人中进行的正式的药代动力学 研究. 已知对某些药物或用药方式(如某些局部应用的药及一些蛋白质)而言,由 于技术上的限制,如血药浓度低,将妨碍或限制研究与年龄相关的药代动力学 差异. A. 正式的药代动力学研究 正式的药代动力学研究可在健康的老年受试者或在需要用该药物治疗的志 愿患者中进行. 初始的药代动力学研究可以是在稳态的条件下进行的有限样本的预试验, 以探索老年与年轻的受试者或患者之间的明显药代动力学差异.也可是一项充 足样本量的大型、单剂量药代动力学研究,旨在比较老年和年轻受试者或患者 之间的统计学差异的. 上述任何情形下,如果发现了大的(具有潜在临床意义)年龄相关的差 异,在初始的药代动力学研究后需进行一个多剂量、样本量充分的药代动力学 研究,以比较在稳态下老年人与年青人之间的药代动力学差异. B. 药代动力学筛选方法 申办方可选择利用一个与

3 期临床试验(如果申办者愿意可加上

2 期临床试 验)联合的药代动力学筛选试验,以代替单独在老年人中进行 PK 评估.此筛选 过程是在稳态的条件下,从足够数量的 2/3 期临床试验的老年和年轻病人中, 在血药水平谷值(即在下次给药前)或其他固定时间获得少量 (一个或两个时间 点)的血药水平测定值,以观察可能存在的老年人与青年人之间与年龄相关的药 代动力学行为差异.重要的是,在血药浓度检测之前记录给药时间,考察给药 和饮食的关系,以及检测人口统计学和疾病因素的影响,例如性别,肾功能, 有无肝病、消化道疾病或心脏病,体型大小及机体组成,和伴随的疾病.

4 小的差异无重要的临床意义.当筛选发现了较大的差异,除非筛选结果获 得的信息足够,均需要进行正式的药代动力学研究. 药代动力学筛选方法的优点在于它能评估多种效应,不仅是评估年龄本身 的效应,而且还能评估与年龄相关的其他因素(如机体组成、其他药物、伴随的 疾病)的效应以及它们的相互作用. Ⅶ. 肝肾功能不全病人的药代动力学 肾功能不全具有年龄相关性,也可以发生在年轻患者中.因此这是一般原 则,而并不为本指导原则所特有,即主要通过肾脏排泄的药物(母药或活性代谢 物)的研究应确定肾功能改变对药代动力学的影响.本指导原则适用范围的药物 须获得药物的这方面的信息,当然这方面的信息也可以从肾功能不全的年轻人 中获得. 同样地,主要经肝脏代谢或排泄的药物,或其活性代谢物,可能在老年人群 中会产生一些特殊问题.该类药物的药代动力学研究需要在肝功能不全的年轻 或老年志愿患者中进行. 如果由申办方选择药代动力学筛选方法(Ⅵ段,见上文),如果有明确的肾 功能不全或肝功能不全(根据药物清除模式)的病人已包含在内,而结果表明不 具有临床意义的重要药代动力学差异,那些信息可能足以符合本老年医学指导 原则的要求. Ⅷ 药效学/剂量-效应研究 迄今发现的与年龄相关的药效学差异(在所给的血药浓度下,疗效和副作用 的增加和减少)太少,以至没有必要将老年患者的剂量-效应或药效学研究作为 常规要求.但以下情况,仍推荐进行独立研究: ? 镇静/安眠药和其他精神药品或有重要的中枢系统作用的药物,如抗组胺镇 静药物. ? 当在 2/3 期临床试验的数据库中,年轻人与老年人的亚组比较提示存在具 有潜在临床意义的显著年龄相关的药物疗效或不良反应差异,且差异不能 被PK 差异解释.