PDF《张以承 1 庄立民 2》

New Understanding of Pathogenesis from Recent Genetic Studies 张以承

1 庄?民

2 1.

中研院基因体研究中心 2.台大医院内科 第二型??病具有相当高的遗传性, 然而第二型??病致病基因的找寻却一直是 遗传学家的梦靥, 在经???十?无甚多展获的追寻后, 全基因组相关研究 (genome-wide association study)的出现, 为二型??病致病基因的找寻, 带?突破 性的进步, 过去3?中? 在白人族群进?的全基因组相关研究, 将第二型??病的确定 致病基因?目 增加到20个左右, 而这些新发现的基因, 为第二型??病致病机转, 带 ?许多新的?解, 这些包括 TCF7L2 (与胰岛细胞的发生和分化有关), FTO(与肥胖有关), HHEX/IDE(与胰岛素代谢有关), CDKAL1(与胰岛细胞周期有关), SLC30A8(与胰岛素分? 有关) , 除此之外, 还有细胞增生与胚胎发生(GLIS3, MADD, PROX1), 葡萄?运输与 血?感受(SLC2A2, GCK, GCKR , G6PC2) 以及日夜节?(MTNR1B, CRY2)的基因, 奇怪的 是, 这些相关位点大多?於内含子(intron)或基因之间(intergenic) 最近?个在东亚族群进?全基因组相关研究, 发现?东亚族群特有的基因变? KCNQ1, 此基因功能可能与胰岛素分?有关, 今?, 台湾?发表?世界首篇华人的第二 型??病全基因组相关研究, 找到?多个华人特有的基因变?(PTPRD, SRR 等), 其机 制还有待探讨 另外, ?线体基因组多型性N9a也被证实在东亚族群与第二型??病有关, 暗示?线 体能?代谢在??病的重要性 肥胖和第二型??病有高?相关, 肥胖本身也具有相当高的遗传性, 有趣的是, 全 基因组相关研究找到近

20 个常?的肥胖基因, 绝大多?与下视丘食j控制有关(FTO, MC4R, POMC, SH2B1 BDNF), 只有少?与脂肪细胞生成以及脂质代谢有关(FAIM2, MTCH2) 我们从这些新的进展得到几个结? 1. 常?的第二型??病致病基因, 所造成第二型??病的相对风险(relative risk) ?很低, 作用最的强的 TCF7L2 也只有 1.4 左右, 大部份的基因变?所增加的风险, ?只有 1.2 左右 2. 虽然肥胖以及胰岛素阻抗性对於第二型??病的产生, 具有举足轻重的影响, 但 已发现的第二型??病致病基因中?和肥胖或胰岛素阻抗性有关的却很少, 多?? 是与胰岛细胞功能有关, 这暗示胰岛细胞功能退化, 是第二型??病产生的重要 (甚至是必要)条件 3. 尽管这些进展, 这些基因变?对於第二型??病的风险预测, 却没有很大贡献, 将20 几个基因的资讯加起?, 对於第二型??病的预测能?, 还远?如传统的危 险因子(如?龄和肥胖)的预测? 4. 常?的肥胖基因, 大多?与下视丘食j控制有关